Bis zu 20 Prozent der Kinder und Jugendlichen in Deutschland leiden an einer psychischen Störung. Allerdings sind nicht alle Kinder gleichermaßen gefährdet. Im Deutschen Zentrum für Psychische Gesundheit (DZPG) wird in vielen Projekten gezielt an Gruppen mit Risikofaktoren geforscht. Ziel ist eine frühere Diagnose und ein breites Netz an Präventions- und Unterstützungsangeboten für alle Altersgruppen.

Prof. Dr. Peter Falkai, Direktor der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie am LMU Klinikum und Sprecher des Münchner DZPG-Standortes, betont: „Psychische Erkrankungen zählen zu den relevantesten Gesundheitsproblemen in Deutschland. Manche Kinder und Jugendliche lassen sich durch präventive Maßnahmen schützen. Dafür setzt sich das DZPG mit seiner translationalen Forschung ein.“

Ängste, Hyperkinetisches Syndrom, Lernschwächen, Depressionen, Suchterkrankungen, Essstörungen: Die Liste psychischer Störungen bei Kindern und Jugendlichen ist lang. Werden sie in der Kindheit und Jugend nicht behandelt, bleiben psychische Probleme oft bis ins Erwachsenenalter bestehen. „Jedes fünfte Kind und jeder Jugendliche ist von psychischen Störungen betroffen“, sagt Falkai. „Bei Erwachsenen ist es sogar jedes vierte. Damit sind psychische Erkrankungen eine der größten Herausforderungen für die Medizin.“

Erwachsenwerden als Risikofaktor: Mit zunehmendem Alter steigt das Risiko für psychische Erkrankungen

Mit zunehmendem Alter sind Heranwachsende Belastungen ausgesetzt, wenn sie die Schule beenden, eine berufliche Laufbahn einschlagen, eigene soziale Netzwerke bilden und soziale Rollen finden. Dennoch ist das Risiko für psychische Erkrankungen nicht nur auf den Reifungsprozess zurückzuführen. Die Forschung am DZPG konzentriert sich auf spezifische Risikofaktoren. Falkai erklärt: „Die Zahl psychischer Störungen bei Kindern und Jugendlichen hat während der Corona-Pandemie deutlich zugenommen, mit Kontaktbeschränkungen, Einsamkeit und einem höheren Maß an häuslicher Gewalt.“ Den Anstieg bestätigt eine Studie des BKK-Dachverbands im Auftrag der Stiftung Kindergesundheit. Sie zeigt, dass in den Pandemiejahren 2020 und 2021 vor allem 15- bis 19-jährige weibliche Versicherte unter psychischen Symptomen litten. Ängste und Anpassungsstörungen wurden überdurchschnittlich häufig beobachtet. Und die nächste Krise steht schon bevor: „Wir beobachten auch eine Zunahme von posttraumatischen Belastungsstörungen und Depressionen aufgrund äußerer Stressoren wie bewaffneter Konflikte.“

Prävention vor Behandlung

„Viele Forschungsprojekte der DZPG zielen auf die Prävention ab“, sagt Prof. Falkai. „Viele psychische Störungen entwickeln ihre ersten Symptome schon, bevor sie sich manifestieren. In der Praxis sind diese ersten äußeren Anzeichen oft unspezifisch: Dazu zählen Schlafstörungen, innere Unruhe und körperliche Beschwerden wie Bauch-, Kopf- und Rückenschmerzen. Diese Entwicklung kann schließlich nahtlos in Angststörungen übergehen. Auch eine Verschlechterung der Konzentration und damit der schulischen Leistungen ist häufig zu beobachten. Auch hier registrieren Experten steigende Fallzahlen: Bei Schulkindern haben potenziell psychosomatische Beschwerden wie Kopf-, Bauch- und Rückenschmerzen, aber auch Einschlafstörungen und Depressionen im Laufe der Jahre deutlich zugenommen. Das ist eines der Ergebnisse der Health Behavior in School-aged Children (HBSC)-Studie der WHO.

Psychische Störungen bei jungen Menschen verhindern

Die Forschung des DZPG zur Primärprävention setzt genau hier an: Ziel ist es, die Wahrscheinlichkeit zu verringern, dass Kinder und Jugendliche psychische Störungen entwickeln. Prof. Dr. Andreas Meyer-Lindenberg, Direktor des Zentralinstituts für Seelische Gesundheit in Mannheim und Sprecher des DZPG, erläutert: „Der erste Schritt besteht darin, die psychische Gesundheit überhaupt zu messen.“ Eine solche Messung führt das DZPG derzeit in Bochum mit dem Deutschen Gesundheitsbarometer durch. Dabei wird eine repräsentative Stichprobe der Bevölkerung regelmäßig zu ihrer psychischen Gesundheit befragt. Dadurch lassen sich Veränderungen der psychischen Gesundheit der Bevölkerung – etwa während einer Wirtschaftskrise oder einer Pandemie – messen, um Maßnahmen zu ergreifen, die einen Kollaps verhindern.

Forschung für gefährdete Kinder

Das Risiko für psychische Erkrankungen ist nicht bei allen Kindern und Jugendlichen in Deutschland gleich: „Wir kennen Risikofaktoren, die psychische Erkrankungen auslösen oder verschlimmern können. Eine Frühgeburt ist einer davon“, sagt Falkai. Darauf liegt der Fokus des DZPG-Standorts Tübingen. Im Rahmen eines Früherkennungsprogramms werden die Familien von Frühgeborenen engmaschig begleitet, um mögliche frühe Symptome psychischer Erkrankungen zu erkennen und die familiäre Belastung durch die Frühgeburt zu reduzieren. Parallel wird eine große Kohorte von Zwillingen begleitet, um Risiko- und Belastbarkeitsfaktoren zu verstehen, frühe Symptome zu erkennen und Interventionsmöglichkeiten anzubieten.

Risiken ergeben sich jedoch auch im weiteren Krankheitsverlauf. Prof. Dr. Dr. Andreas Heinz, Direktor der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie CCM der Charité – Universitätsmedizin Berlin und Sprecher der DZPG: „Ein Faktor ist der sozioökonomische Status, insbesondere hinsichtlich Barrieren beim Zugang zur Gesundheitsversorgung, aber auch die Mental Health Literacy: Wie gut kenne ich mich mit psychischer Gesundheit aus?“ Auch das Aufwachsen im städtischen Raum und die Arbeitslosigkeit eines oder beider Elternteile sind Risikofaktoren für psychische Erkrankungen. Der Minderheitenstatus ist ein weiterer Risikofaktor. Aus diesem Grund startete die DZPG ein Projekt im Bochumer Stadtteil Wattenscheid. Dort leben überdurchschnittlich viele Menschen in prekären Verhältnissen, haben einen Migrationshintergrund oder sind von Arbeitslosigkeit betroffen. Unter dem Motto „Urban Mental Health“ (UMH) entwickelt das Forschungs- und Behandlungszentrum für Psychische Gesundheit (FBZ) der Ruhr-Universität Bochum ein neuartiges Präventionskonzept. Es bringt erstmals Wissenschaft, Politik und Praxis zusammen, um die psychische Gesundheit von Kindern und Jugendlichen zu verbessern. Ziel des Projekts ist es, die psychische Gesundheit von Lehrkräften durch die Stärkung ihrer Resilienz zu verbessern und ein Curriculum für Studierende zu entwickeln, das ihre Kompetenz im Bereich psychische Gesundheit verbessert. Bei Erfolg könnte das Projekt zu einer Blaupause für ganz Deutschland werden.

Psychische Probleme der Eltern als Risikofaktor

Forscher der FU Berlin konzentrieren sich auf Kinder von Eltern, die aufgrund eigener psychischer Belastungen Schwierigkeiten im Umgang mit ihren Kindern haben. Dies kann zum Beispiel bedeuten, dass ein oder mehrere Elternteile an einer psychischen Erkrankung (z. B. Depressionen oder Angststörungen) leiden oder über eingeschränkte soziale oder finanzielle Ressourcen verfügen. Untersuchungen zeigen, dass solche Stressoren mit erhöhtem elterlichen Stress einhergehen können, was wiederum die Kommunikation und Interaktion mit den eigenen Kindern erschweren kann. Es wird eine App entwickelt, die Eltern niedrigschwellig dabei hilft, ihre eigene psychische Gesundheit zu stärken und positives Erziehungsverhalten zu fördern.

Frühere Diagnosen für einen besseren Start ins Erwachsenenleben

Die DZPG forscht zudem zur Sekundärprävention, also zur Verbesserung der Behandlungschancen durch frühzeitige Krankheitserkennung. Falkai: „Die DZPG evaluiert derzeit Zentren zur Früherkennung und Erstbehandlung psychischer Erkrankungen und will die Informationsversorgung der Bevölkerung verbessern. Ziel ist, dass Kinder, Jugendliche und ihre Familien Zugang zu kompetenten Früherkennungsstellen haben, die auf psychische Störungen spezialisiert sind. Nur Experten können Symptome, die auf eine psychische Erkrankung hinweisen, von solchen unterscheiden, die zu normalen Reifungs- und Entwicklungsprozessen gehören.“

Referenzen: Kindergesundheitsbericht 2023 der Child Health Foundation;  Health Behavior in School-aged Children (HBSC)-Studie, WHO

Quelle: DZPG

Immunzellen können Lungentumore besser in Schach halten, wenn sie zuvor mit Eisen-Nanopartikeln versorgt wurden. Das zeigt ein Projekt, das der DZL-Partner Translational Lung Research Center Heidelberg förderte.

Bestimmte Immunzellen, sogenannte Makrophagen, werden von Tumoren angelockt und können diese angreifen – oder aber vor anderen Immunzellen und Chemotherapien schützen. Mit eingeschleusten Eisenpartikeln lässt sich ihr Verhalten zuverlässig Richtung Krebsabwehr steuern. Das entdeckte jetzt ein Team um Professorin Martina Muckenthaler, Medizinische Fakultät Heidelberg der Universität Heidelberg und Arbeitsgruppenleiterin in der Molecular Medicine Partnership Unit (MMPU), einer Kooperation zwischen Medizinischer Fakultät Heidelberg und EMBL Heidelberg.

Die Forschenden untersuchten eine Form des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms, das zwar zunächst gut auf zielgerichtete Medikamente anspricht, nach einer bestimmten Zeit aber resistent wird und erneut heranwächst. Bei Mäusen, die an diesem Lungenkrebs erkrankt waren, ließ sich durch speziell aufbereitete Eisen-Nanopartikel das Tumorwachstum verlangsamen. Wie lange dieser Effekt anhält und ob er auf den Menschen übertragbar ist, lässt sich aus diesen Ergebnissen noch nicht ablesen. Dennoch geht das Team davon aus, dass die neuartige Immuntherapie das Potenzial birgt, gängige Therapien in ihrer Wirkung zu verstärken.

Eisen macht Makrophagen aggressiv

Auf die Idee eines Eisen-Boosters für Immunzellen kamen die Forschenden durch Beobachtungen bei der erblichen Sichelzellanämie: Werden dort die deformierten roten Blutkörperchen abgebaut, gelangt das darin enthaltene Eisen in Blut und Gewebe. „Wenn Makrophagen in der Leber dieses Eisen aufnehmen, greifen sie umliegende Leberzellen an und verursachen Gewebeschäden“, sagt Muckenthaler. „Da es auch im Umfeld von Tumoren zum Abbau roter Blutkörperchen kommt, haben wir die Tumormikroumgebung genauer unter die Lupe genommen.“

Bessere Prognose dank „Eisernem Vorhang“

Lungentumore kurbeln in ihrer Umgebung das Wachstum von Blutgefäßen an, um besser mit Sauerstoff und Nährstoffen versorgt zu werden. Dort gelangen dann rote Blutkörperchen in das häufig entzündete Gewebe und werden von Makrophagen abgebaut. Ihr Eisen reichert sich in den Makrophagen an. An Gewebeproben von Patientinnen und Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) fand das Team in vorangegangenen Arbeiten heraus: Ist ein solcher „Eiserner Vorhang“ um den Tumor vorhanden, bleiben die Tumoren kleiner und die Patientinnen und Patienten haben eine bessere Prognose als Betroffene ohne Eisenansammlung. „Die Makrophagen im Umfeld der Tumoren sind aggressiver gegen den Krebs. Diese natürliche Aktivierung der Krebsabwehr wollten wir uns zunutze machen“, so die Wissenschaftlerin.

Das Team verabreichte Mäusen, die an einer Unterart menschlicher Lungentumoren, sogenannten ALK-positiven NSCLCs, erkrankt waren, über die Atemwege speziell präparierte Eisen-Nanopartikel aus den Laboren von Prof. Matthias Barz an der Universität Leiden, Niederlande.

Die Tiere waren zunächst mit dem gängigen Tumormedikament Crizotinib behandelt worden, das präzise gegen ein verändertes Protein dieser Krebsart gerichtet ist und die Tumoren vorübergehend vollständig unterdrückt. „Zielgerichtete Medikamente wie Crizotinib sind ein großer Fortschritt in der Behandlung dieser speziellen Krebsart. Leider werden die Tumoren nach durchschnittlich 19 Monaten resistent. Wenn es uns gelingen würde, mit dem Eisen-Booster das Immunsystem zusätzlich zu aktiveren, könnten wir möglicherweise für die Patientinnen und Patienten krankheits- und symptomfreie Zeit gewinnen“, sagt Kooperationspartnerin Prof. Rocio Sotillo, Direktorin der Abteilung Molekulare Grundlagen thorakaler Tumoren am Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ).

Vielversprechender Ansatz auch für Leber- und Brustkrebs

Nahmen die Makrophagen die Eisen-Nanopartikel auf, schütteten sie Substanzen aus, die den Krebszellen schadeten, und lockten weitere Immunzellen an. Die Tumoren wuchsen nach der Therapie mit Crizotinib im Versuchszeitraum von zwei Wochen deutlich verlangsamt nach. Es traten keine Nebenwirkungen auf. „Diese Ergebnisse sagen noch nichts darüber aus, ob und wie lange Lungenkrebspatientinnen und -patienten von einer solchen Behandlung profitieren würden. Aber sie zeigen einen vielversprechenden Ansatz, den wir auch bei anderen Formen des Lungenkrebses sowie Lebertumoren und Brustkrebs überprüfen möchten“, so Muckenthaler.

Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC)

Der nicht-kleinzellige Lungenkrebs (NSCLC) macht rund 80 Prozent aller Lungentumoren aus. Die Unterform des ALK-positiven nicht-kleinzelligen Lungenkrebs, an der rund 5 Prozent der NSCLC-Betroffenen leiden, ist durch eine bestimmte genetische Veränderung (EML4-ALK Fusions-Onkogen) gekennzeichnet. Patientinnen und Patienten mit dieser Krebsart haben meist nie oder wenig geraucht. Die gängige Therapie besteht aus der Behandlung mit zielgerichteten Inhibitoren wie Crizotinib. Auf gängige Immuntherapien sprechen diese Tumoren schlecht an.

Originalpublikation: Superparamagnetic Iron Oxide Nanoparticles Reprogram the Tumor Microenvironment and Reduce Lung Cancer Regrowth after Crizotinib Treatment. Horvat, N.K., Chocarro, S., Marques O. et al. ACS Nano. 2024;18(17):11025-11041.

Quelle: DZL

Forschen für Gesundheit sowie die Prävention und bessere Behandlung von Volkskrankheiten sind die Ziele der Deutschen Zentren der Gesundheitsforschung (DZG). Beim zweiten DZG Munich Day am 12. Juli 2024 geben die acht DZG am Standort München einen Überblick über wissenschaftliche Highlights sowie einen Einblick in die gemeinsame Forschung. Weitere Schwerpunkte sind die Beteiligung von Patient:innen sowie die Verleihung von Poster-Awards.

Noch immer erkranken viele Menschen an Volkskrankheiten wie Diabetes, Infektionen, Krebs, Herz-Kreislauf-, Lungenerkrankungen sowie an neurodegenerativen und psychischen Störungen. In den acht Zentren zu den jeweiligen Volkskrankheiten arbeiten Forschende und Kliniker:innen erfolgreich daran, neue Ergebnisse aus der Wissenschaft schneller in die Praxis zu bringen. „Die Deutschen Zentren der Gesundheitsforschung leisten translationale Spitzenforschung. Davon profitieren die Menschen durch gezieltere Vorbeugung und präziserer Behandlung“ betont Prof. Martin Hrabě de Angelis, aktueller Sprecher der DZG.

Gemeinsam forschen und Synergien nutzen

Obwohl die verschiedenen Volkskrankheiten recht unterschiedlich erscheinen, gibt es oft Verbindungen, die für die Entwicklung von neuen Therapien und Untersuchungsmethoden wichtig sind. Die aktive Vernetzung der verschiedenen DZG bietet eine einzigartige Chance, innovative Forschungsansätze zu entwickeln. Ein besonderer Schwerpunkt liegt daher beim zweiten DZG Munich Day auf der Zusammenarbeit zwischen den Zentren. Es werden aktuelle transdisziplinäre Projekte vorgestellt u.a. zum intermittierenden Fasten, der Identifikation von Krankheitsursachen und Biomarkern oder der Erforschung von krankheitsübergreifenden Veränderungen des Proteins TREM2, das die Immunzellen des Gehirns zu Höchstleistungen antreibt.

Gäste aus Politik, Wissenschaft und Kliniken

Nach dem erfolgreichen Start im Vorjahr findet der DZG Munich Day bereits zum zweiten Mal statt. Eröffnet wird die Veranstaltung durch Grußbotschaften von Thomas Romes (Abteilung "Lebenswissenschaften", Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF)), Markus Blume (Bayerischer Staatsminister für Wissenschaft und Kunst), Matthias Tschöp (CEO, Helmholtz Munich), Stephanie E. Combs (Dekanin, TUM School of Medicine and Health) und Markus M. Lerch (Ärztlicher Direktor, LMU Klinikum). Danach wird die Arbeit der DZG vorgestellt. Die Forschung der DZG in München stellen die Standortsprecher vor.

Erkrankte Menschen aktiv einbeziehen

Patient:innen spielen eine immer wichtigere Rolle in der Forschung. Ihre Erfahrungen und Perspektiven im Leben mit einer Erkrankung können wertvolle Impulse für Forschende sein. Auf der Veranstaltung stellen die DZG vor, wie sie Patient:innen aktiv in ihre Arbeit einbeziehen (Patienten-Partizipation).

Poster-Awards: Beste Poster werden ausgezeichnet

In dem umfangreichen Programm werden auch neueste Ergebnisse auf Postern vorgestellt. So können junge Talente ihre Forschung präsentieren und mit anderen Forschenden ins Gespräch kommen. Die besten drei Poster werden ausgezeichnet.

Ziel des zweiten DZG Munich Day ist es, den DZG-übergreifenden Austausch weiter auszubauen, bestehende Kollaborationen zwischen den verschiedenen DZG in München zu stärken, neue Kontakte zu knüpfen und Synergien noch besser zu nutzen.

Mehr Informationen zum 2nd DZG Munich Day 

Programm des 2nd DZG Munich Day

Quelle: DZD

Gemeinsam gegen Volkskrankheiten! Das ist das Ziel der Deutschen Zentren der Gesundheitsforschung (DZGs). Ihre Forschenden setzen sich dafür ein, die Translation von Forschungsergebnissen in die Anwendung am Patienten zu optimieren und so die Prävention und Behandlung dieser Erkrankungen maßgeblich zu verbessern.

Es ist soweit: Projektstart für die Gewinner des diesjährigen DZG-übergreifenden Forschungsprojekts in Dresden. Die Preisträgerinnen wurden im Deutschen Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK) Dresden von Prof. Mechthild Krause und Prof. Michele Solimena geehrt.

Beim jährlichen gemeinsamen Symposium haben die drei Dresdner DZGs, das Paul-Langerhans-Institut Dresden (PLID) des Deutschen Zentrums für Diabetesforschung (DZD), das Deutsche Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) und das bereits genannte DKTK auch dieses Jahr wieder eine Anschubfinanzierung für DZG-übergreifende Projekte ausgeschrieben.  Ziel dieser Förderung ist es, neue translationale Aktivitäten zwischen den DZGs in Dresden zu ermöglichen, die sich an den thematischen Schnittstellen der Zentren ergeben.

Dieses Jahr erhielt ein Projektteam 10.000 Euro Anschubfinanzierung. In dem Projekt „Metabolic-epigenetic crosstalk as a driver of aging, disease and cognitive decline“ wollen Sara Zocher (DZNE) und Zeina Nicola (DZD/PLID) neue Erkenntnisse über die Ursachen der Hirnalterung gewinnen. Sie nutzen dabei in Kooperation mit Claudia Peitzsch die Mass Cytometry Facility des CRTD und wollen mittels metabolischen Targetings das Epigenom der Gehirnzellen als potenzielle therapeutische Intervention untersuchen. Langfristig sollen auf diesem Weg altersbedingten Hirnfunktionsstörungen entgegengewirkt werden.

Diabetes, Krebs und Demenz: So unterschiedlich diese Krankheiten auch erscheinen mögen, es gibt oft Verbindungen, die für die Entwicklung von Therapieansätzen und Untersuchungsmethoden relevant sind. Die aktive Vernetzung der DZGs spiegelt somit eine einzigartige Chance wider, völlig neue und innovative Forschungsansätze zu entwickeln. Dresden ist hier Vorreiter, denn die drei in Dresden ansässigen DZGs sind bereits seit mehreren Jahren eng miteinander vernetzt.

Quelle: DZD

 

Ein innovatives Werkzeug zur gezielten Veränderung der Genaktivität in Herzmuskelzellen könnte sich als Standardmethode für die Erforschung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen etablieren. Dr. Patrick Laurette und seine Kollegen des Deutschen Zentrums für Herz-Kreislauf-Forschung (DZHK) unter der Leitung von Prof. Ralf Gilsbach haben erfolgreich die Aktivität einzelner Gene in Herzmuskelzellen von Mäusen mittels des CRISPRi-Systems reduziert. Diese Technologie ermöglicht es, die Genexpression vorübergehend zu unterdrücken, ohne das Erbgut zu verändern. Sie umgeht damit potenzielle Risiken, die mit direkten Eingriffen in das Erbgut verbunden sind.

CRISPRi basiert auf dem CRISPR-Cas-System und beinhaltet eine Genschere ohne Schneidefunktion, eine sogenannte „dead CAS“ (dCAS), die mit einer KRAB Repressordomäne fusioniert wurde. Durch die Verwendung eines molekularen Führers, einer guide RNA, kann dCas9 spezifisch an DNA-Sequenzen binden. Damit wird die Zielregion im Genom epigenetisch stillgelegt und ein Gen kann dann nicht mehr so gut abgelesen werden. Diese Blockade wird „epigenetisches Silencing“ genannt.

Um das CRISPRi-System in Herzmuskelzellen von Mäusen einzubringen, nutzten die Forscher Adeno-assoziierte Viren (AAV), die sich nicht in das Erbgut integrieren. Eine Herausforderung bestand darin, das gesamte System in die begrenzte genomische Kapazität der AAVs zu verpacken. Dies gelang den Forschern durch die Verwendung einer besonders kleinen dCAS. Andere virale Vektoren haben diesbezüglich zwar mehr Kapazität, sind aber nicht in der Lage, Herzmuskelzellen effizient zu erreichen oder können in das Genom integrieren.

Effektive Blockade im Herzmuskel

Wie gut das epigenetische Silencing mit dem AAV-CRISPRi-System in Herzzellen funktioniert, konnten Dr. Patrick Laurette und seine Kollegen des Universitätsklinikums Heidelberg für mehrere Gene und Enhancer nachweisen. Die Aktivität einiger Gene sank um bis zu 95 Prozent. Enhancer sind regulatorische Elemente, die Genexpression aus entfernten genomischen Distanzen feinregulieren können.

„Die Komplexität des Säugerorganismus entsteht durch etwa eine Million regulatorischer Elemente. Allein in Herzmuskelzellen gibt es zwischen fünfzig- und hunderttausend dieser Enhancer“, so Prof. Ralf Gilsbach. Diese regulatorischen Elemente haben er und seine Kollegen nun im Visier, wenn sie mithilfe ihrer neuen Methode Erkrankungen wie Herzschwäche oder Herzrhythmusstörungen beeinflussen wollen.

Translationale Perspektive

Gilsbach betont die translationale Bedeutung dieses Ansatzes, der es ermöglicht, die Genexpression in vivo gezielt zu beeinflussen, ohne die DNA-Sequenz zu verändern. Zudem ist die Methode titrierbar, lässt sich also regulieren, und ihre Wirkung kann wieder rückgängig gemacht werden. Im Vergleich zu anderen Methoden wie dem Knock-out-Verfahren, bei dem Gene zerstört werden, bietet das AAV-CRISPRi-System eine präzisere Nachahmung der natürlichen Regulationsmechanismen in Zellen.

Methodisch optimiert und weiterentwickelt, könnte das Verfahren langfristig auch für die Therapie beim Menschen genutzt werden. „Ich bin überzeugt, dass dieser Ansatz eine translationale Bedeutung hat, auch wenn schwer vorherzusagen ist, wie schnell die Entwicklung hier weitergehen wird“, so Gilsbach.

Es gibt bereits zahlreiche Firmen, die Adeno-assoziierte Viren und insbesondere CRISPR für Therapien andenken. Sie arbeiten unter anderem daran, unerwünschte Antikörper-Reaktionen zu vermeiden. Denn Menschen haben Antikörper gegen AAV und häufig auch gegen das aus Bakterien stammende CRISPR Protein.

Originalpublikation: In Vivo Silencing of Regulatory Elements Using a Single AAV-CRISPRi Vector. Laurette, P., Cao, C., Ramanujam, D. et al. Circ Res. 2024;134(2):223-225.

Quelle: DZHK

Am 12. Juni 2024 wurde das gemeinsame Strategiepapier „Nationale Strategie für gen- und zellbasierte Therapien” von Akteur:innen aus Wissenschaft, Wirtschaft, Politik, Behörden, Stiftungen, Patient:innen-Organisationen und unter Beteiligung der Deutschen Zentren für Gesundheitsforschung an die Bundesforschungsministerin Bettina Stark-Watzinger übergeben. 

Im Herbst 2022 beauftragte das Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) das Berlin Institute of Health in der Charité (BIH), die Erstellung einer Nationale Strategie für gen- und zellbasierte Therapien zu koordinieren. Rund 150 Expert:innen aus unterschiedlichen Stakeholdergruppen haben das Papier erarbeitet und einen Fahrplan zur Verbesserung der Krankenversorgung und Stärkung des Standorts Deutschland im Bereich der gen- und zellbasierten Therapien entwickelt. In den verschiedenen Arbeitsgruppen waren auch mehrere Experten aus den Deutschen Zentren für Gesundheitsforschung (DZG) vertreten.

Gen- und zellbasierte Therapien (Gene and Cell-based Therapies, GCT) sind Schlüsseltechnologien für Innovationen in der biomedizinischen Forschung und Krankenversorgung. Sie greifen nicht nur krankheitsmodulierend oder beschwerdelindernd ein, sondern adressieren direkt die genetische Ursache des Krankheitsprozesses. So eröffnen sie vielversprechende Perspektiven für Patient:innen mit schweren und sehr seltenen Erkrankungen, für die es bisher keine Therapie gibt.

Um den Zugang zu gen- und zellbasierten Therapien für Patient:innen zu verbessern und den Forschungs- und Innovationsstandort Deutschland im internationalen Wettbewerb zu stärken, hat das BMBF im Herbst 2022 das BIH beauftragt, die Entwicklung einer Nationalen Strategie für gen- und zellbasierte Therapien zu koordinieren und zu moderieren. Diese Strategie wurde am 12. Juni 2024 an die Bundesministerin für Bildung und Forschung, Bettina Stark-Watzinger, übergeben.

„Die Nationale Strategie für gen- und zellbasierte Therapien ist ein bedeutender Schritt, um Deutschlands Position als führenden Standort für biomedizinische Innovationen zu sichern und auszubauen. Unser erklärtes Ziel ist es, langfristig neue Behandlungsmöglichkeiten für Patientinnen und Patienten zu schaffen. Ich freue mich sehr, dass es gelungen ist, so viele Akteure aus unterschiedlichen Bereichen zusammenzubringen und gemeinsam die Nationale Strategie zu erarbeiten. Diese Zusammenarbeit von Wissenschaft, Wirtschaft, öffentlicher Hand und Gesellschaft ist ein wichtiger Schlüssel zum Erfolg. Ich bedanke mich bei allen involvierten Akteuren für das große Engagement. Mit dieser Aufbruchsstimmung sollten wir nun in einem nationalen Netzwerk gemeinsam weiter vorangehen.” sagt Bundesforschungsministerin Bettina Stark-Watzinger.

Interdisziplinär ausgerichtete Maßnahmen in acht Handlungsfeldern

Die Nationale Strategie zeichnet sich vor allem durch ihre Entwicklung im Multi-Stakeholder-Ansatz aus, bei dem Perspektiven aus Wissenschaft, Wirtschaft, Politik, Gesellschaft und von Patient:innen einbezogen wurden. Insgesamt trugen über 150 Expert:innen zur Ausarbeitung von konkreten Zielen und umzusetzenden Maßnahmen in acht Handlungsfeldern bei. In den dafür gebildeten verschiedenen Arbeitsgruppen waren auch mehrere Experten aus den DZG vertreten.

Die Handlungsfelder umfassen folgende Themenbereiche:

I. Vernetzung und Unterstützung der Stakeholder
II. Ausbildung und Kompetenzstärkung
III. Technologietransfer
IV. Standards, Normen und regulatorische Rahmenbedingungen
V. Ausbau von Qualität und Kapazitäten im Bereich Good Manufacturing Practice (GMP)-Produktion
VI. Forschung und Entwicklung
VII. Marktzulassung und Übergang in die Versorgung
VIII. Interaktion mit der Gesellschaft

Die Strategie betont das enorme Potenzial des Zukunftsfelds GCT für die Krankenversorgung, die Gesundheitswirtschaft sowie den Pharma- und Innovationsstandort Deutschland. Dafür müssen allerdings Maßnahmen getroffen werden, die die Umsetzung von Ergebnissen aus der in Deutschland starken Grundlagenforschung in die klinische Praxis beschleunigen können und gen- und zellbasierte Therapien dabei gleichzeitig sicher, effizient, finanzierbar und breit zugänglich machen.

Wie geht es weiter mit der Nationalen Strategie für gen- und zellbasierte Therapien?

Die vorgeschlagenen Maßnahmen sollen nun in Zusammenarbeit aller Stakeholder Schritt für Schritt umgesetzt werden. Parallel zur Entwicklung der Strategie wurden bereits verschiedene Aktivitäten gestartet, wie zum Beispiel der Aufbau eines Nationalen Netzwerkbüros für Gen- und Zelltherapien, die Etablierung des bundesweiten Entrepreneurship-Programms GeneNovate, das Angebot für eine niederschwellige regulatorische Beratung sowie die Vorbereitungen für Personen- und Projektförderungen im Bereich GCT. Dabei hat das Netzwerkbüro den Auftrag, durch unabhängige, standortübergreifende Information und Vernetzung eine nationale GCT-Community aufzubauen, in der alle Stakeholder-Gruppen berücksichtigt sind. Für die Gestaltung und Umsetzung der Maßnahmen der Strategie stehen im Zeitraum 2023-2026 insgesamt 48 Millionen Euro zur Verfügung.

Download: Nationale Strategie für gen- und zellbasierte Therapien

Quelle: Pressemitteilung des BIH

Was passiert im Körper, wenn wir hungrig sind und Essen sehen und riechen? Ein Forschungsteam des DZD und des Max-Planck-Instituts für Stoffwechselforschung konnte jetzt an Mäusen zeigen, dass bereits nach wenigen Minuten Anpassungen in Mitochondrien in der Leber stattfinden. Angeregt durch die Aktivierung einer Gruppe von Nervenzellen im Gehirn, verändern sich die Mitochondrien der Leberzellen und bereiten die Leber auf die Anpassung des Zuckerstoffwechsels vor. Die Ergebnisse, die in der Fachzeitschrift Science veröffentlicht werden, könnten neue Wege für die Behandlung der Volkskrankheit Typ-2-Diabetes eröffnen.

Die Forschenden gaben hungrigen Mäusen Futter. Dabei konnten die Mäuse das Futter nur sehen und riechen, ohne es zu essen. Nach nur wenigen Minuten untersuchten die Forschenden die Mitochondrien der Leber und stellten fest, dass Prozesse aktiviert werden, die normalerweise durch die Nahrungsaufnahme angeregt werden.

Mitochondrien in der Leber bereiten sich vor

Die Untersuchungen zeigen, dass es ausreicht, dass die Mäuse für wenige Minuten lang Futter sehen und riechen, um die Mitochondrien in den Leberzellen zu verändern. Dies wird durch eine bisher nicht charakterisierte Phosphorylierung in einem Protein der Mitochondrien vermittelt. Die Phosphorylierung ist eine wichtige Modifikation für die Regulation der Proteinaktivität. Die Forschenden können weiterhin zeigen, dass diese Phosphorylierung sich auch auf die Sensitivität der Leber für Insulin auswirkt. Damit haben die Forschenden einen neuen Signalweg entdeckt, der die Insulinsensitivität im Körper reguliert.

Nervenzellen im Hypothalamus

Den Effekt an die Leber vermittelt eine Gruppe von Nervenzellen, die so genannten POMC-Neuronen. Diese Neuronen werden durch den Geruch und Anblick von Nahrung innerhalb von Sekunden aktiviert und signalisieren der Leber, sich auf die ankommenden Nährstoffe vorzubereiten. Die Forschenden konnten auch zeigen, dass allein die Aktivierung der POMC-Neuronen ausreicht, um Mitochondrien in der Leber anzupassen, selbst wenn keine Nahrung da ist.

„Wenn unsere Sinne Essen wahrnehmen, bereitet sich unser Körper mit einer Produktion an Speichel und Magensäure auf die Essenaufnahme vor. Aus früheren Untersuchungen wussten wir, dass sich auch die Leber auf die Nahrungsaufnahme vorbereitet. Jetzt haben wir uns die Mitochondrien in den Leberzellen genauer angesehen, weil sie essentielle Zellorganellen für den Stoffwechsel und die Energieproduktion sind und festgestellt, wie überraschend schnell diese Adaption abläuft“, erklärt Sinika Henschke, Erstautorin der Studie.

Jens Brüning, Leiter der Studie und Direktor am Max-Planck-Institut für Stoffwechselforschung: “Unsere Studie zeigt, wie eng die sensorische Wahrnehmung von Essen, adaptive Prozesse in Mitochondrien und die Insulinsensitivität verknüpft sind. Das Verständnis dieser Mechanismen ist auch daher wichtig, da bei dem Diabetes mellitus Typ 2 die Insulinempfindlichkeit gestört ist.“

Jens Brüning ist außerdem Arbeitsgruppenleiter am Alternsforschungs-Exzellenzcluster CECAD der Universität zu Köln sowie Direktor der Poliklinik für Endokrinologie, Diabetologie und Präventivmedizin der Uniklinik Köln und assoziierter Partner im Deutschen Zentrum für Diabetesforschung (DZD).

Originalpublikation: Food perception promotes phosphorylation of MFFS131 and mitochondrial fragmentation in liver. Henschke, S., Nolte, H., Magoley, J. et al. Science 2024; 384: 438-446.

Quelle: DZD

Mit speziellen Testaufgaben auf dem Smartphone lassen sich „leichte kognitive Beeinträchtigungen“ – die auf eine Alzheimer-Erkrankung hindeuten können – mit hoher Genauigkeit erkennen. Das berichten Forschende des DZNE, der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg und der US-amerikanischen University of Wisconsin-Madison gemeinsam mit dem Magdeburger Unternehmen neotiv im Wissenschaftsjournal npj Digital Medicine. Ihre Studie beruht auf Daten von 199 älteren Erwachsenen. Die Ergebnisse unterstreichen das Potenzial mobiler Apps für die Alzheimer-Forschung, klinische Studien und die medizinische Routineversorgung. Die hier untersuchte App wird inzwischen Arztpraxen angeboten, um die Früherkennung von Gedächtnisproblemen zu unterstützen.

Störungen des Erinnerungsvermögens sind ein wesentliches Symptom der Alzheimer‘schen Erkrankung. Es ist daher naheliegend, dass der Schweregrad und die zeitliche Entwicklung solcher Gedächtnisprobleme bei der Diagnose der Erkrankung und in der Alzheimer-Forschung eine zentrale Rolle spielen. In der aktuellen klinischen Praxis werden solche Gedächtnistests unter Anleitung einer medizinischen Fachkraft durchgeführt. Die untersuchten Personen müssen dabei schriftlich oder im Zwiegespräch standardisierte Aufgaben lösen: sich zum Beispiel Wörter merken und wiederholen, spontan möglichst viele Begriffe zu einem bestimmten Thema nennen oder nach Vorgaben geometrische Figuren zeichnen. Alle diese Tests erfordern zwingend eine professionelle Betreuung, ansonsten sind die Ergebnisse nicht aussagekräftig. Diese Tests können daher nicht alleine, etwa zu Hause, durchgeführt werden.

Prof. Emrah Düzel, Neurowissenschaftler am DZNE-Standort Magdeburg und an der Universitätsmedizin Magdeburg sowie Unternehmer in der Medizintechnik, plädiert für einen neuen Ansatz: „Es hat Vorteile, wenn man solche Tests selbstständig durchführen kann und erst zur Auswertung der Ergebnisse eine Praxis aufsuchen muss. So wie man das zum Beispiel von einem Langzeit-EKG kennt. Solche Testungen ohne Aufsicht würden helfen, klinisch relevante Gedächtnisstörungen im Frühstadium zu erkennen und Krankheitsverläufe engmaschiger zu erfassen, als es heute möglich ist. Angesichts jüngster Entwicklungen in der Alzheimer-Therapie und neuer Behandlungsmöglichkeiten wird eine frühzeitige Diagnose immer bedeutsamer.“

Vergleich zwischen Selbsttests zu Hause und unter Aufsicht in der Klinik

Neben seiner Tätigkeit in der Demenzforschung ist Düzel auch „Chief Medical Officer” von neotiv, einem Magdeburger Start-up, mit dem das DZNE seit mehreren Jahren kooperiert. Das Unternehmen hat eine App entwickelt, die eigenständige Gedächtnistests ermöglicht, ohne dass dafür eine professionelle Betreuung erforderlich ist. Die Software läuft auf Smartphones und Tablets und ist wissenschaftlich validiert. Sie wird in der Alzheimer-Forschung verwendet und inzwischen auch als diagnostisches Hilfsmittel für Arztpraxen zur frühzeitigen Erkennung leichter kognitiver Beeinträchtigungen angeboten. Im Fachjargon spricht man auch von „Mild Cognitive Impairment“ – kurz: MCI. Zwar beeinträchtigt MCI den Alltag der betroffenen Personen nur wenig, allerdings haben sie ein erhöhtes Risiko innerhalb weniger Jahre eine Alzheimer-Demenz zu entwickeln.

Dr. David Berron, Forschungsgruppenleiter am DZNE und zugleich Mitgründer von neotiv erläutert: „Als Bestandteil der Validierung haben wir sowohl dieses neuartige Testverfahren, das keine direkte Aufsicht benötigt, als auch eine etablierte neuropsychologische Untersuchung in der Klinik angewandt. Dabei hat sich gezeigt, dass die neue Methode mit klinischen Untersuchungen vergleichbar ist und leichte kognitive Beeinträchtigungen, auch bekannt als MCI, mit hoher Genauigkeit erkennt. Diese Technologie hat ein enormes Potenzial, Ärztinnen und Ärzten Informationen zur Verfügung zu stellen, die sich bei einem Patientenbesuch in der Klinik nicht ermitteln lassen.“ Diese Befunde wurden jetzt im renommierten Fachjournal npj Digital Medicine veröffentlicht.

Teilnehmende aus Deutschland und den USA

An der aktuellen Studie nahmen insgesamt 199 Frauen und Männer im Alter über 60 Jahren teil. Sie waren entweder in Deutschland oder den USA verortet und jeweils in eine von zwei Langzeituntersuchungen eingebunden, die sich beide mit Alzheimer – der häufigsten Demenzerkrankung – befassen: der sogenannten DELCODE-Studie des DZNE beziehungsweise der WRAP-Studie der University of Wisconsin-Madison. Die Studiengruppe spiegelte unterschiedliche kognitive Zustände wider, die in der Praxis vorkommen: Sie umfasste Personen, die kognitiv gesund waren, Menschen mit MCI, sowie andere mit subjektiv empfundenen, jedoch nicht messbaren Gedächtnisbeschwerden. Grundlage für die Diagnose waren Untersuchungen nach einem etablierten Verfahren, das unter anderem Gedächtnis- und Sprachaufgaben beinhaltet. Außerdem führten alle Probanden über einen Zeitraum von mindestens sechs Wochen mehrfache Gedächtnistests mit der neotiv-App durch. Dazu nutzten sie eigene Smartphones oder Tablets. Die Probanden testeten sich selbstständig – und dort, wo immer es ihnen gelegen kam. „Die meisten unserer WRAP-Teilnehmer konnten die digitalen Aufgaben eigenständig erledigen und waren mit den Aufgaben und der digitalen Plattform zufrieden“, sagt Lindsay Clark von der University of Wisconsin-Madison. Die promovierte Neuropsychologin leitet dort die Studie „Assessing Memory with Mobile Devices“.

Bilder merken und Unterschiede erkennen

„Die Testung mit der neotiv-App ist interaktiv und umfasst drei Arten von Gedächtnis­aufgaben. Damit werden jeweils unterschiedliche Bereiche des Gehirns angesprochen, die in verschiedenen Phasen einer Alzheimer-Erkrankung betroffen sein können. Dahinter steckt langjährige Forschungsarbeit“, erläutert Düzel. Im Wesentlichen geht es bei diesen Tests darum, sich Bilder zu merken oder Unterschiede zwischen Bildern zu erkennen, die von der App eingeblendet werden. Anhand eines eigens entwickelten Parameters konnte das deutsch-amerikanische Forschungsteam die Ergebnisse der App mit den Befunden der etablierten, klinischen Methode vergleichen.

„Unsere Studie zeigt, dass sich mit diesem digitalen Verfahren Gedächtnisbeschwerden aussagekräftig beurteilen lassen“, so Düzel. „Deuten die Ergebnisse des digitalen Tests darauf hin, dass eine für MCI typische Gedächtnisstörung vorliegt, ebnet dies den Weg für weitere klinische Untersuchungen. Weisen die Testergebnisse darauf hin, dass die Gedächtnisleistung im altersspezifischen Normalbereich liegt, kann man vorerst Entwarnung geben. Und für die Alzheimer-Forschung bietet sich hier ein digitales Instrument zur Beurteilung der kognitiven Fähigkeiten, das in klinischen Studien eingesetzt werden kann. In Deutschland, den USA, Schweden und anderen Ländern geschieht dies bereits.“

Ausblick

Weitere Untersuchungen sind in Vorbereitung oder schon angelaufen. Der neuartige Gedächtnistest soll an noch größeren Studiengruppen erprobt werden, zudem wollen die Forschenden untersuchen, ob sich damit die Entwicklung einer Alzheimer-Erkrankung über einen längeren Zeitraum verfolgen lässt. Berron: „Informationen darüber, wie schnell das Gedächtnis mit der Zeit nachlässt, sind für Ärzte und Patienten wichtig. Sie sind auch für klinische Studien relevant, da neue Behandlungen darauf abzielen, die Geschwindigkeit des kognitiven Abbaus zu verlangsamen.“ Der Neurowissenschaftler beschreibt die Herausforderungen: „Um solche Selbsttests weiterzuentwickeln, müssen die klinischen Daten eines Patienten mit Selbsttests außerhalb der Klinik, aus dem Alltag, verknüpft werden. Das ist keine leichte Aufgabe, aber wie unsere aktuelle Studie zeigt, macht das Forschungsfeld dabei Fortschritte.“

Originalpublikation: A Remote Digital Memory Composite to Detect Cognitive Impairment in Memory Clinic Samples in Unsupervised Settings using Mobile Devices. Berron, D., Glanz, W., Clark, L. et al. npj Digit. Med. 2024 7, 79.

Quelle: DZNE

Soziale Isolation und Einsamkeit sind ein großes gesellschaftliches Problem. Ihre negativen Auswirkungen für die psychische Gesundheit haben sich durch die Covid-19-Pandemie weltweit noch verschärft. Forschende des Zentralinstituts für Seelische Gesundheit (ZI) in Mannheim haben unter Mitwirkung von WissenschaftlerInnen des Karlsruher Instituts für Technologie (KIT), der Ruhr-Universität Bochum (RUB) und der Universität Bern untersucht, inwiefern körperliche Aktivität negative Auswirkungen sozialer Isolation auf das Wohlbefinden abschwächen kann. Das interdisziplinär besetzte Forscherteam, an dem auch Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler aus dem DZPG beteiligt waren, hat seine Studienergebnisse in der Fachzeitschrift Nature Mental Health veröffentlicht.

Positiver Effekt von Bewegung

Die Studie zeigt, dass Menschen, die in ihrem Alltag momentan alleine waren, über ein vergleichsweise geringeres Wohlbefinden berichteten, welches sich jedoch erhöhte, wenn sie sich körperlich betätigten. Die Daten legen nahe, dass körperliche Aktivität wie beispielsweise eine Stunde Gehen mit einem Tempo von fünf Stundenkilometern das momentane „sozial-affektive Defizit“ ausgleichen kann. Die Forschenden beschreiben in weiteren explorativen Analysen, dass dieser positive Effekt von Bewegung selbst bei geringerer körperlicher Aktivität und während der pandemiebedingten Einschränkungen bestehen blieb. Untersuchungen der Hirnfunktionen der ProbandInnen ergaben darüber hinaus, dass Menschen mit einem erhöhten neuronalen Risiko für Depression und Einsamkeit besonders deutlich von einem körperlich aktiveren Lebensstil profitierten.

Die Studie umfasste 317 junge Erwachsene und zusätzlich eine zweite Gruppe von 30 Erwachsenen, die während der Covid-19-Pandemie untersucht wurde. Die WissenschaftlerInnen nutzten für ihre Untersuchung eine vielfältige Methodenkombination, darunter Beschleunigungssensoren, Smartphones mit elektronischen Tagebüchern, und Hirnbildgebung. Dieses Vorgehen ermöglichte es den Forschenden, das komplexe Zusammenspiel von sozialem Kontakt, körperlicher Aktivität und psychischem Wohlbefinden im Alltag zu untersuchen und damit assoziierte Hirnfunktionen zu identifizieren.

Dynamisches Zusammenspiel

„Bisherige Studien haben soziale Kontakte und körperliche Aktivität überwiegend unabhängig voneinander untersucht. Unsere Studie erweitert den Wissensstand, indem sie ein dynamisches Zusammenspiel dieser beiden Faktoren im Alltag zeigt, das sich auf das affektive Wohlbefinden auswirkt“,  sagt Anastasia Benedyk von der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie am ZI, die gemeinsam mit Prof. Dr. Markus Reichert (ZI und RUB) Erstautorin der Studie ist.

Prof. Dr. Dr. Heike Tost, ebenfalls von der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie am ZI, ergänzt: „Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass körperliche Aktivität als wirksame und zugängliche Strategie genutzt werden kann, um den psychologischen Auswirkungen des Alleinseins und der Einsamkeit entgegenzuwirken und die öffentliche Gesundheit zu verbessern.“

Originalpublikation: Real-life behavioral and neural circuit markers of physical activity as a compensatory mechanism for social isolation. Benedyk, A., Reichert, M., Giurgiu, M. et al. Nat Mental Health 2.2024:337–342.

Quelle: DZPG

Das Deutsche Zentrum für Kinder- und Jugendgesundheit (DZKJ) wird ab 1. Juni 2024 neuer Partner der Deutschen Zentren der Gesundheitsforschung (DZG). Damit erweitert sich der Kreis der DZG auf acht Zentren. Ziel der Deutschen Zentren der Gesundheitsforschung ist es, besonders häufige Krankheiten – die Volkskrankheiten – wirksamer zu bekämpfen. Die DZG wurden auf Initiative des Bundesministeriums für Bildung und Forschung (BMBF) ins Leben gerufen.

Das bundesweit organisierte und vernetzte Forschungszentrum wird während der zweijährigen Aufbauphase mit 30 Millionen Euro vom Bundesministerium für Bildung und Forschung gefördert. Die DZKJ-Geschäftsstelle wird an der Universitätsmedizin Göttingen (UMG) eingerichtet. Ziel des Partnerstandorts Göttingen ist die Entwicklung einer personalisierten Medizin speziell für Kinder und Jugendliche mit neurologischen und entwicklungsbedingten Erkrankungen.

Kindheit und Jugend sind zentrale Entwicklungsphasen, in denen die grundlegenden Weichen für eine lebenslange Gesundheit gestellt werden. Um in dieser Zeit die bestmögliche Krankheitserkennung und Behandlung sowie eine umfassende Versorgung nach dem neuesten Stand der Forschung zu gewährleisten, ist ein weiteres Deutsches Zentrum der Gesundheitsforschung ins Leben gerufen worden.

Sieben Standorte: Berlin, Göttingen, Greifswald/Rostock, Hamburg, Leipzig/Dresden, München und Ulm

Das künftige Deutsche Zentrum für Kinder- und Jugendgesundheit (DZKJ) bündelt die fachliche Kompetenz von Universitätskliniken und Universitäten an sieben Partnerstandorten: Berlin, Göttingen, Greifswald/Rostock, Hamburg, Leipzig/Dresden, München und Ulm. Expert*innen aus verschiedenen Forschungsgebieten arbeiten hier themenübergreifend zusammen.

Neben den Universitätskliniken und Universitäten sind ebenso außeruniversitäre Forschungseinrichtungen wie Max-Planck-Institute, Fraunhofer-Institut, Helmholtz- und Leibniz-Zentren beteiligt. Nach der Aufbauphase soll sich eine langfristige institutionelle Förderung anschließen.

Prof. Dr. Jutta Gärtner, Göttingen, Sprecherin des DZKJ und Direktorin der Klinik für Kinder- und Jugendmedizin der Universitätsmedizin Göttingen (UMG), erklärt die Mission des neuen Zentrums: „Die Kinder- und Jugendmedizin umfasst das gesamte komplexe Spektrum von Erkrankungen des sich entwickelnden Organismus. Organübergreifende Krankheitsmechanismen und Behandlungsansätze spielen dabei eine ganz zentrale Rolle. Durch die enge Zusammenarbeit der Expertinnen und Experten im DZKJ kommen die neuesten Forschungsergebnisse direkt und zeitnah den jungen Patientinnen und Patienten zu Gute.“

Standortübergreifende Plattformen und DZKJ-Akademie

Die interdisziplinäre Forschung umfasst ein breites Spektrum von seltenen genetischen Erkrankungen, Immunität, Entzündung, Infektion, Entwicklung des Zentralen Nervensystems und neurologische Erkrankungen, Adipositas, frühe Determinanten von Gesundheit und Krankheit, psychosoziale und mentale Gesundheit bis zur Community Medicine.

Standortübergreifend werden Plattformen zu Klinischen Studien, Forschungsdatenmanagement und neuen biotechnologischen Methoden, zum Beispiel Omics-Technologien, Gen- und Zelltherapien, etabliert. Eine gemeinsame Plattform wird die Zusammenarbeit mit dem sich ebenfalls im Aufbau befindlichen Deutschen Zentrum für Psychische Gesundheit (DZPG) fördern.

Der Aufbau einer DZKJ-weiten Patient*innen- und Probandenkohorte sowie die Vorbereitung gemeinsamer klinischer Studien und Biobanken sind wichtige Querschnittsaktivitäten. Von besonderer Bedeutung ist die Förderung des wissenschaftlichen Nachwuchses. Im Rahmen einer übergreifenden DZKJ-Akademie werden spezielle Weiterbildungs- und Mentoring-Programme entwickelt werden.

Betroffene bringen sich in Forschung ein

Kinder und Jugendliche sowie ihre Eltern werden von Anfang an in die Forschungsaktivitäten und in die Organisation des Zentrums einbezogen. Ein besonderer Schwerpunkt ist dabei, Patient*innen zu befähigen, sich direkt in die Planung und Durchführung von Forschungsprojekten einzubringen. Elternvertreterin Anja Bratke und Patient*innenvertreter Stephan Kruip sagen dazu: „Wir sehen die Chance, dass sowohl die Forschungsprojekte, als auch die betroffenen Kinder und ihre Eltern von dieser neuen Art der Patient*innenbeteiligung profitieren. Kinder und Jugendliche sind oft schon kleine Expert*innen, was ihre eigene Erkrankung angeht. Sie und ihre Eltern im neugegründeten DZKJ auf so innovative Weise einzubeziehen, ist ein großer Schritt zur Stärkung der Patient*innenrechte“.

Das DZKJ wird durch interdisziplinäre und innovative Forschung einen wichtigen Beitrag zur internationalen Spitzenforschung im Bereich der Kinder- und Jugendmedizin leisten. Ziel ist es, Kindern und Jugendlichen in Deutschland in allen Phasen ihrer Entwicklung eine optimale, dem aktuellen Stand der Forschung entsprechende Krankheitserkennung und -behandlung zu gewährleisten.

Quelle: Gemeinsame Presseinformation der Universitätsmedizin Göttingen (UMG) mit dem Deutschen Zentrum für Kinder- und Jugendgesundheit (DZKJ)

 

Während und nach einer Lungenkrebstherapie erfolgen regelmäßige Untersuchungen, um zu überprüfen, ob die Behandlung dauerhaft erfolgreich ist, oder ob der Krebs zurückkommt. Dies ist sowohl für die Behandelnden als auch die Patient:innen von großer Bedeutung. Ein DZL-Forschungsteam hat nun herausgefunden, dass das Auftreten des Proteins Glycodelin im Blut darauf hindeutet, dass eine Therapie versagt hat. Daraus ergeben sich interessante Schlussfolgerungen.

Immuntherapien reaktivieren die körpereigene Abwehr und befähigen sie so, einen Tumor zu bekämpfen. Auch für den nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC) konnten die Überlebenszeiten von Patient:innen, die so behandelt wurden, deutlich verbessert werden. Nichtsdestotrotz schlagen Immuntherapien nicht bei allen an. Das lässt vermuten, dass weitere Mechanismen existieren, die eine Rolle spielen.

Frühe Ergebnisse aus Heidelberg

Bereits in früheren Studien hatten Wissenschaftler:innen vom DZL-Standort TLRC Heidelberg festgestellt, dass die mRNA für Glycodelin in Lungentumoren verstärkt gebildet wird. Zudem haben Frauen mit solchen Tumoren eine verkürzte Überlebensdauer. Die eigentliche Funktion des Proteins Glycodelin ist es, das mütterliche Immunsystem der Gebärmutter am Anfang der Schwangerschaft herunterzuregeln. Dies ist notwendig, damit es den Fötus nicht als „fremd“ erkennt. Tumore machen sich diese Funktion zunutze, indem sie die Produktion von Glycodelin erhöhen.

Neue Erkenntnisse zur Wirkweise des Glycodelins

Die neue Studie hatte zum Ziel, die dahinterstehenden Wirkmechanismen von Glycodelin genauer zu untersuchen. Hierzu kooperierten die Heidelberger mit Wissenschaftlern des Forschungszentrums Borstel vom DZL-Standort ARCN. Gemeinsam konnte sie feststellen, dass Glycodelin stark an bestimmte Untergruppen von Immunzellen bindet und so verschiedene Signalwege beeinflusst. Es wurden Gene dereguliert, die mit Entzündungsvorgängen oder der Tumorumgebung zusammenhängen. In sogenannten Multiplex-Immunfluoreszenz-Färbungen, mit denen man eine Vielzahl von Oberflächenproteinen parallel bestimmen und räumlich auflösen kann, trat zutage, dass es sich bei diesen Immunzellen unter anderem um CD8-positive T-Lymphozyten handelt. Gerade diese – auch „zytotoxisch“ genannten – T-Zellen spielen eine besondere Rolle bei Immuntherapien. Es ist denkbar, dass Glycodelin deren Wirkung blockiert und dadurch zum Therapieversagen beiträgt.

Klinischer Einsatz denkbar

Weitere Untersuchungen zeigten nun, dass Glycodelin auch im Blut von Patient:innen nachgewiesen werden kann. Hier gab es einen klaren Zusammenhang zwischen hohen Werten und einer frühen Rückkehr des Tumors - aber nur bei Frauen. Bei diesen trug Glycodelin also zur Unterdrückung des Immunsystem und somit zum Wiederauftreten des Tumors bei.

Glycodelin ist somit ein wichtiger geschlechtsspezifischer Marker, der in der Therapiekontrolle verwendet werden kann. Darüber hinaus ist es denkbar, einen Antikörper-Wirkstoff zu entwickeln, der Glycodelin blockiert. Auf diese Weise könnte dem Tumor ein weiterer Weg genommen werden, einer Therapie zu entgehen. Dr. Sebastian Marwitz vom Forschungszentrum Borstel zeigt sich dazu optimistisch: „Die Ergebnisse zur geschlechtsspezifischen Rolle bieten einen exzellenten ersten Schritt Richtung Präzisionsmedizin und gezielter Nachverfolgung oder Behandlung aufgrund individueller Patientinnen-Eigenschaften.“

Erfolgreiche Kooperation im Rahmen des DZL

Die Studie beruht auf einer erfolgreichen Kooperation von Wissenschaftler:innen des Forschungszentrums Borstel (DZL-Standort ARCN), des Deutschen Krebsforschungszentrums, der Thoraxklinik und der Universität Heidelberg (alle drei DZL-Standort TLRC). Sie wurde Mitte des Monats im Fachmagazin Translational Research veröffentlicht. Die Erstautorin der Studie, Sarah Richtmann, erhielt Unterstützung durch das Mobility-Grant-Programm der DZL Academy.

Originalpublikation: The pregnancy-associated protein glycodelin as a potential sex-specific target for resistance to immunotherapy in non-small cell lung cancer. Richtmann, S., Marwitz, S., Muley, T. et al. Transl Res. 2024 Mar 13;(24):1931-5244.

Quelle: DZL

Über 12 Millionen Menschen weltweit sind an einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis-D-Virus erkrankt. Diese schwerste virale Lebererkrankung ist verbunden mit einem hohen Risiko, an Leberzirrhose und Leberkrebs zu versterben. Ausgelöst wird sie durch das Hepatitis D-Virus (HDV), welches die Oberflächenproteine des Hepatitis B-Virus (HBV) als Vehikel nutzt, um spezifisch über ein Protein in der Membran von Leberzellen – das Gallensalz-Transporterprotein NTCP – in die Zellen zu gelangen. Dieser Zelleintritt kann durch den unter dem Namen Hepcludex als Medikament zugelassenen Wirkstoff Bulevirtide verhindert werden.

Einem internationalen Forschungsteam ist es nun gelungen, die molekulare Struktur von Bulevirtide im Komplex mit dem HBV/HDV-Rezeptor NTCP auf molekularer Ebene zu entschlüsseln. Die in der renommierten Fachzeitschrift Nature Communications veröffentlichten Forschungsergebnisse ebnen den Weg zu gezielteren und effektiveren Behandlungen für Millionen chronisch HBV/HDV-Infizierter.

Der Eintrittsinhibitor Bulevirtide ist das erste und derzeit einzige zugelassene Medikament (unter dem Namen Hepcludex) zur Behandlung chronischer Infektionen mit dem Hepatitis D-Virus. Der Wirkstoff hemmt effektiv die Vermehrung von Hepatitis D-Viren und führt zu einer deutlichen Verbesserung der Leberfunktion. Der genaue Mechanismus, mit dem Bulevirtide mit dem Eintrittsrezeptor der Viren auf der Oberfläche der Leberzellen – dem Gallensalz-Transporterprotein NTCP (kurz für: Natriumtaurocholat-kotransportierende Polypeptid) – interagiert und dadurch den Eintritt der Viren in die Zellen inhibiert, war bisher allerdings noch unbekannt.
Um die molekulare Interaktion von Bulevirtide und NTCP auf molekularer Ebene zu verstehen, generierten die Forschenden zunächst ein Antikörperfragment, welches spezifisch den NTCP-Bulevirtide-Komplex erkennt und diesen an Nanopartikel gebunden einer Analyse zugänglich macht. Anschließend wurde dieser Komplex mittels Cryo-Elektronenmikroskopie untersucht, wodurch strukturelle Details mit atomarer Auflösung sichtbar gemacht werden konnten. Die Forschungsergebnisse stellen einen Meilenstein dar im Verständnis sowohl der Interaktion von HBV und HDV mit ihrem zellulären Eintrittsrezeptor NTCP als auch des Mechanismus der Zellrezeptorblockade durch Bulevirtide.

Wie Bulevirtide den Zelleintrittsrezeptor NTCP blockiert

Die Analyse zeigte, dass Bulevirtide in der Interaktion mit dem HBV/HDV-Rezeptor NTCP drei funktionelle Domänen bildet: eine Myristoylgruppe, die auf der Zell-Außenseite mit der Zellmembran interagiert; eine essenzielle Kernsequenz („plug“), die sich exakt in den Gallensalztransporttunnel des NTCP wie der Bart eines Schlüssels in ein Schloss einfügt; und eine Aminosäurekette, die sich über die extrazelluläre Oberfläche des Rezeptors erstreckt und diesen wie eine Klammer umschließt.

"Die Ausbildung eines ‚plugs‘ im Transporttunnel und die damit verbundene Inaktivierung des Gallensalztransporters ist bislang einzigartig unter allen bekannten Virus-Rezeptor-Komplexen. Diese Struktur erklärt, warum die physiologische Funktion des NTCP bei der Behandlung von Patienten und Patientinnen mit Bulevirtide gehemmt wird", sagt Prof. Stephan Urban, DZIF-Professor für „Translationale Virologie“ und stellvertretender Koordinator des DZIF-Forschungsbereichs Hepatitis, in dessen Labor am Universitätsklinikum Heidelberg der Wirkstoff Bulevirtide entwickelt wurde.

"Mit den strukturellen Details der Interaktion mit Bulevirtide haben wir auch Erkenntnisse gewonnen, welche die Entwicklung kleinerer Wirkstoffe – sogenannter Peptidomimetika – mit verbesserten pharmakologischen Eigenschaften ermöglichen. Unsere Strukturanalyse legt zudem einen Grundstein für die Entwicklung von Medikamenten, die nicht nur auf Peptiden basieren und möglicherweise eine orale Verabreichung ermöglichen", fügt der Mitautor der Studie, Prof. Joachim Geyer vom Institut für Pharmakologie und Toxikologie der Justus-Liebig-Universität Gießen, hinzu.

Evolutionäre Anpassung von Hepatitis B-Viren an Wirtsspezies

Die Strukturanalyse entschlüsselte auch einen wichtigen Faktor der Speziesspezifität der Hepatitis B- und D-Viren. Demnach spielt die Aminosäure an Position 158 der NTCP-Peptidkette eine essenzielle Rolle in der Virus-Rezeptor-Interaktion. Eine Änderung der Aminosäure an dieser Position verhindert die Bindung von HBV/HDV. Dies erklärt, warum bestimmte Altwelt-Primaten, wie zum Beispiel Makaken, von HBV/HDV nicht infiziert werden können.

„Unsere Erkenntnisse ermöglichen ein tieferes Verständnis der evolutionären Anpassung von menschlichen und tierischen Hepatitis B-Viren an ihre Wirte und liefern darüber hinaus wichtige molekulare Grundlagen für die Entwicklung neuer und zielgerichteter Medikamente", ergänzt Mitautor Prof. Dieter Glebe, DZIF-Wissenschaftler am Institut für Medizinische Virologie der Justus-Liebig-Universität Gießen.

„Unsere Untersuchungsergebnisse sind ein wichtiger Schritt im Kampf gegen Hepatitis D und B. Durch das Verständnis der Struktur von Bulevirtide und seiner Bindung an NTCP können wir potenziell gezieltere und effektivere Behandlungen für Millionen chronisch HBV/HDV-Infizierter entwickeln“, fasst Prof. Kaspar Locher, Letztautor der Publikation und Leiter des international renommierten Strukturbiologenteams an der ETH Zürich, die Forschungsresultate zusammen.

Originalpublikation: Structure of antiviral drug bulevirtide bound to hepatitis B and D virus receptor protein NTCP. Liu, H., Zakrzewicz, D., Nosol, K. et al. Nat Commun. 2024 Mar 20;15(1):2476.

Quelle: DZIF